Действие второй части игры разворачивается спустя три года после окончания сюжета первой, на плотно населённой космической станции, носящей название Sprawl. Психическое расстройство, вызванное маркером, никуда не делось и продолжает влиять на Айзека.

Церкви Юнитологии и правительству по-прежнему отведено существенное место в сюжетной линии. Игра начинается в больнице, находящейся на борту Sprawl. Кларк становится свидетелем кошмара, творимого инфекцией некроморфов, и всё начинается снова…

Релиз игры запланирован на 28 января 2011 года для PC, PS3 и X360